（中國林業(yè)科學(xué)研究院林產(chǎn)化學(xué)工業(yè)研究所；國家林業(yè)局林產(chǎn)化學(xué)工程重點(diǎn)開放性實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京210042）

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    我國是松香生產(chǎn)大國，松香年產(chǎn)量75萬噸左右，主要產(chǎn)區(qū)為廣東、廣西、云南、江西和福建等地，傳統(tǒng)生產(chǎn)的脂松香主要是馬尾松松香。20世紀(jì)70年代我國大面積引種濕地松，種植面積達(dá)132萬公傾，濕地松松香的年產(chǎn)量已超過10萬噸，而且，我國濕地松松香產(chǎn)量呈逐年上升的趨勢。海松酸型樹脂酸是指在C13位叔碳原子上同時(shí)擁有一個(gè)甲基和一個(gè)乙烯基，且分子內(nèi)雙鍵為非共軛獨(dú)立雙鍵的一類二萜樹脂酸的總稱。海松酸型樹脂酸作為一類特殊結(jié)構(gòu)的二萜樹脂酸，其生物活性值得期待和進(jìn)行深入研究。我國脂松香中存在的海松酸型樹脂酸主要包括海松酸、異海松酸、山達(dá)海松酸等幾種同分異構(gòu)體，是松香的重要組分。傳統(tǒng)馬尾松等來源的脂松香主要含有樅酸型樹脂酸，海松酸型樹脂酸含量較低，而濕地松松香中則含有較多的海松酸型樹脂酸。迄今為止，松香的化學(xué)利用實(shí)際上主要針對(duì)樅酸型樹脂酸成分的化學(xué)特性而展開的，其基礎(chǔ)是樅酸型樹脂酸中的羧基以及2個(gè)有可能形成共軛結(jié)構(gòu)的碳碳雙鍵，基本上沒有將海松酸型樹脂酸進(jìn)行單獨(dú)考慮，更沒有作為與樅酸型樹脂酸化學(xué)結(jié)構(gòu)具有明顯差異的特異性成分加以有效的工業(yè)化利用的深入研究。加強(qiáng)海松酸型樹脂酸及其衍生物的生物活性研究并加以合理開發(fā)利用，增加其經(jīng)濟(jì)價(jià)值和應(yīng)用領(lǐng)域意義十分重大。近30年來，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)海松酸型樹脂酸的生物活性及應(yīng)用做了大量的研究工作，就其研究應(yīng)用領(lǐng)域，主要集中在生物農(nóng)藥和醫(yī)藥方面，作者對(duì)此進(jìn)行比較系統(tǒng)的總結(jié)和介紹，以便更好、更有效的開展海松酸型樹脂酸的研究和利用。

1.1 資源分布

趙振東等對(duì)海松酸型樹脂酸的資源分布研究表明，海松酸型樹脂酸廣泛存在于松屬植物的樹脂，尤其是各種來源的松香之中，同時(shí)，也存在于扁柏、腓尼基檜、假地楓、慈菇等植物之中。在已經(jīng)成功引種并已進(jìn)入工業(yè)化采脂利用的濕地松松香中海松酸型樹脂酸含量最高，海松酸、異海松酸和山達(dá)海松酸等3種海松酸型樹脂酸總含量有的高達(dá)30%，其中異海松酸含量最高可達(dá)19.5%；在馬尾松松香中，海松酸型樹脂酸含量為11.4%-14.9%；思茅松松香中，海松酸型樹脂酸的含量為13.4%；華山松松香中，海松酸型樹脂酸的含量為9.8%；南亞松松香中，海松酸型樹脂酸的含量為22.8%。

 

1.2 分離制備

海松酸型樹脂酸可從松香中分離制備，也可從扁柏葉等其他富含海松酸型樹脂酸的植物中提取。從松香樹脂酸中分離制備海松酸型樹脂酸，主要是利用樹脂酸或其衍生物的溶解性能差別，常見的分離純化方法有堿金屬鹽法和有機(jī)銨鹽法。

2.1對(duì)農(nóng)作物害蟲的幼蟲生長有抑制作用

1976年，Elliger等研究了二萜類酸對(duì)幼蟲的成長抑制作用，發(fā)現(xiàn)在9個(gè)樹脂酸中，異海松酸和山達(dá)海松酸對(duì)棉紅鈴蟲的幼蟲成長抑制是最有效的；通過比較異海松酸及其3個(gè)衍生物對(duì)幼蟲成長的抑制作用，表明異海松酸分子中的—COOH與其抑制活性有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)昆蟲的激素系統(tǒng)在成長抑制中發(fā)揮了很大作用。異海松酸比一般樹脂酸也更能抑制包括品紅螟蛉在內(nèi)的某些鱗翅目幼蟲的發(fā)育。

2.2 對(duì)某些有害真菌和酶的抑制作用

Kopper等研究了二萜酸類對(duì)松類樹皮甲蟲真菌相互作用體系的影響，發(fā)現(xiàn)異海松酸能強(qiáng)烈抑制松小蠹蟲（Ipspini，一種松科樹皮甲蟲）的聯(lián)合受體Ophiostoma ips（一種長喙殼真菌）的孢子發(fā)芽，這個(gè)抑制作用比在這個(gè)系統(tǒng)中先前測試的任何單萜烯和酚醛塑料高一些。Comte等報(bào)道山達(dá)海松酸對(duì)大豆脂肪氧化酶具有抑制作用，抑制有效中濃度為0.65mmol/L。

2.3對(duì)某些昆蟲有拒食效應(yīng)和細(xì)胞毒性

半合成的異海松酸衍生物甘油酯醚對(duì)科羅拉多金花蟲有拒食效應(yīng)，對(duì)于昆蟲的sf9細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。Peng等以馬尼拉水蚤為對(duì)象研究了樹脂酸的溶解度和毒性，通過馬尼拉水蚤在不同暴露周期的半致死濃度值確定樹脂酸的急性毒性，研究表明：在樹脂酸當(dāng)中，異海松酸具有最大的毒性和最低的溶解性能，脫氫樅酸則具有最小的毒性和最大的溶解度。海松酸型樹脂酸相對(duì)于樅酸型樹脂酸具有更大的毒性和更小的溶解性能。異海松酸及山達(dá)海松酸等二萜酸類化合物對(duì)海水小蝦也具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒素活性。

3.1抗菌作用

據(jù)Smith等報(bào)道，異海松酸具有抑制多藥耐藥性（MDR）和耐2,6二甲氧基苯青霉素的金黃色葡萄球菌(MRSA)的生物活性，其最小抑制濃度（MIC）為32-64mg/mL。異海松酸對(duì)革蘭氏陽性細(xì)菌有抑制作用，但革蘭氏陰性細(xì)菌卻不會(huì)受影響，對(duì)包括擔(dān)子菌類在內(nèi)的幾種絲狀真菌也有抑制作用。Degtyarenko等報(bào)道，海松酸衍生物3氨基2羥丙基海松酸鹽抗鐮刀菌活性相當(dāng)于抗菌藥物亞乙基雙二硫代氨基甲酸鋅的50%-75%。山東省中醫(yī)藥研究院研制出治療肺結(jié)核等結(jié)核病的抗癆膠囊，其主要抗結(jié)核活性物質(zhì)為異海松酸。

3.2殺蟲作用

Rubio等報(bào)道海松酸對(duì)T.cruzi錐蟲（引發(fā)查格斯病的物質(zhì)）具有生物活性，活性與硝呋莫司相當(dāng)，而硝呋莫司是美洲錐蟲病急性感染治療的有效藥物。

3.3抗炎作用

Saxena等使用海松酸、山達(dá)海松酸、新樅酸等松香族樹脂酸類三環(huán)萜烯作為趨化因子（RANTES）受體配位物，在1型細(xì)胞中該類三環(huán)萜烯競爭性的抑制趨化素的配位體趨化因子與受體的結(jié)合，當(dāng)新樅酸、山達(dá)海松酸和海松酸胺質(zhì)量濃度為4g/L時(shí)，抑制趨化因子與受體的結(jié)合分別達(dá)68%、36%和48%。根據(jù)該發(fā)明海松酸等三環(huán)萜烯酸及其鹽可以被用來治療廣泛的炎性疾病如：痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、灌注傷、腸炎和急性呼吸窘迫綜合征。阮金蘭等也報(bào)道山達(dá)海松酸能抑制動(dòng)物細(xì)胞的免疫作用。

3.4酶抑制作用

從山達(dá)海松酸經(jīng)短步驟可合成4-甲基-15-氧雄-4-烯-3-酮和4-羥基15-氧雄-4-烯3-酮（4methyl-和4-hydroxy-15-oxaandrost-4-en-3-one），該化合物是芳香化酶和5α-〖KG-*6〗還原酶的抑制劑，芳香化酶抑制劑可治療絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥，5α-還原酶抑制劑可用于治療脫發(fā)、前列腺增生等疾病。

3.5抗癌作用

Topcu等報(bào)道，含異海松酸、山達(dá)海松酸、4α-羥基雪松醇、3α-乙酰氧基賴百丹-8(17),13(16),14-三烯-19-羧酸的檜樹漿果正己烷提取物對(duì)人前列腺癌細(xì)胞（LNCaP）、人口腔上皮癌長春新堿耐藥株（KB〖KG-*2〗-〖KG-*6〗V）（+VLB和-VLB）的細(xì)胞線具有很高的細(xì)胞毒素活性，對(duì)肺結(jié)核分支桿菌具有中度的細(xì)胞毒素活性。Tanaka等在專利中報(bào)道使用左旋海松酸、海松酸、異海松酸、樅酸、新樅酸、長葉松酸、二氫樅酸、四氫樅酸或它們藥理學(xué)可接受的鹽可制得一種抗癌化合物，對(duì)老鼠的二甲基苯并蒽誘導(dǎo)、佛波酯（TPA）促進(jìn)的乳頭狀瘤發(fā)育有較大的抑制作用。異海松酸對(duì)于埃利希氏腹水癌的腹水的形成表現(xiàn)出體外抑制活性，混合放射性脫氧核苷進(jìn)入不溶的異海松酸，在質(zhì)量濃度為100g/L時(shí)，細(xì)胞的分段被抑制達(dá)50%，RNA的結(jié)合和蛋白質(zhì)合成前體不受影響。

3.6降膽固醇作用

Jeong等在一項(xiàng)專利中指出，來自日本榧樹的松香烷二萜烯化合物可預(yù)防和治療心血管疾病。來自日本榧樹的提取化合物包括松香烷二萜烯化合物、彌羅松酚、18〖KG-*2〗-〖KG-*6〗羥基彌羅松酚、異海松酸、脫氫樅醇和半日花〖KG-*4〗-〖KG-*6〗8(17),13〖KG-*2〗-〖KG-*6〗二烯〖KG-*4〗-〖KG-*6〗15,18〖KG-*2〗-〖KG-*6〗二醇（kayadiol）。該化合物不僅對(duì)低密度脂蛋白（LDL）表現(xiàn)出極好的抗氧化性，而且有效抑制膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（ACAT）活性，同時(shí)，日本榧樹的提取物減少血液中低密度脂蛋白膽固醇和整體膽固醇。

3.7對(duì)高血壓、緊張性膀胱、支氣管過敏、化學(xué)中樞神經(jīng)紊亂等疾病的治療作用

海松酸型樹脂酸具有大型傳導(dǎo)K/Ca2+離子通道的開啟活性，Imaizumi等研究了松香樹脂酸對(duì)人類胚腎293細(xì)胞的大型傳導(dǎo)鉀離子通道a亞單元或a亞單元和b1亞單元的表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)濃度大于1mmol/L的海松酸、異海松酸、二氫海松酸、二氫異海松酸用于細(xì)胞的每一側(cè)時(shí)，增加Ca2+和大型傳導(dǎo)的K+的電位敏感性，而樅酸、硬尾醇、海松酸甘油酯則沒有影響。Imaizumi等認(rèn)為，海松酸及相關(guān)化合物作為鉀離子通道開啟物可以用于治療高血壓、緊張性膀胱、支氣管過敏、化學(xué)中樞神經(jīng)紊亂等疾病。Rabergh等報(bào)道異海松酸能釋放虹魚肝細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的鈣，異海松酸通過復(fù)雜的機(jī)制在肝細(xì)胞中積累，導(dǎo)致正常Ca2+信號(hào)機(jī)制紊亂，從而形成肝細(xì)胞毒性。Nikinmaa等報(bào)道異海松酸能使虹魚肝細(xì)胞內(nèi)pH值顯著下降。Rabergh等研究了異海松酸對(duì)分離的虹魚肝細(xì)胞活性鉀離子流入與流出（Na＋/K＋泵）和對(duì)兩個(gè)膽汁酸（膽酸和牛黃膽酸）吸收的影響，發(fā)現(xiàn)異海松酸在較低溶解濃度時(shí)對(duì)于Na+/K+泵具有明顯的抑制作用，抑制有效中濃度分別為70和20mmol/L。對(duì)兩個(gè)膽汁酸的吸收也有明顯抑制作用而且抑制濃度低于影響Na+/K+泵的影響濃度，指出異海松酸對(duì)膽汁酸吸收的抑制作用和對(duì)Na+/K+泵的抑制作用沒有相關(guān)性，樹脂酸對(duì)膽汁酸的抑制是由于其結(jié)合了多個(gè)膽汁酸傳送器或與膽汁酸以同樣的吸收機(jī)制進(jìn)行競爭的原因。

3.8對(duì)大麻素的協(xié)同作用

Roberto等研究表明大麻化學(xué)成分受體激動(dòng)劑大麻素和大型傳導(dǎo)鉀通道活化劑-異海松酸有協(xié)同作用。研究指出大型傳導(dǎo)鉀離子通道活化劑異海松酸可能被臨床開發(fā)出新的藥理學(xué)效應(yīng)。

3.9合成激從山達(dá)海松酸合成了15-氧雜-8α,14β雄烷-4,16-二酮。Bermejo 也通過海松雙萜β-羥基羧酸的酸促環(huán)化得到雄烷類似物α,β-不飽和15-酮類甾族化合物。

4結(jié)語及展望

4.1某些海松酸型樹脂酸具有較好的抗菌、抗微生物、殺蟲、抗炎、降膽固醇、抗癌的活性；作為某些酶的抑制劑，可用于治療與這些酶有關(guān)的疾?。蛔鳛榇笮蛡鲗?dǎo)的K+/Ca-2+離子通道的開啟活性物，可用于預(yù)防和治療高血壓、緊張性膀胱、支氣管過敏、化學(xué)中樞神經(jīng)紊亂等疾病，并有望開發(fā)出更多新的藥理學(xué)活性；也可進(jìn)一步合成某些甾族化合物。因此，海松酸型樹脂酸在醫(yī)藥、生物農(nóng)藥等領(lǐng)域具有極大的開發(fā)潛力。

4.2隨著綠色農(nóng)藥對(duì)環(huán)境生態(tài)的保護(hù)推動(dòng)作用，對(duì)抗菌、殺蟲植物源活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)、生物活性進(jìn)行深入的研究，并以此為模板成功開發(fā)以海松酸型樹脂酸及其衍生物為主要活性成分的植物源殺菌劑、殺蟲劑，在防治農(nóng)作物病蟲害方面將具有廣闊的應(yīng)用前景。

4.3海松酸型樹脂酸的生物活性研究已取得重大進(jìn)展，然而對(duì)海松酸型樹脂酸的構(gòu)效關(guān)系、活性機(jī)理等基礎(chǔ)理論還缺乏細(xì)致研究，結(jié)構(gòu)修飾及優(yōu)化研究有待加強(qiáng)，工業(yè)化分離、純化技術(shù)還有待開發(fā)，這些方面仍然需要加大研究力度，為海松酸型樹脂酸綜合利用提供可靠理論依據(jù)，進(jìn)而研究開發(fā)出具有我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥物。